ABSTRACT: Canine mammary neoplasms with malignant mesenchymal components, such as carcinosarcomas and sarcomas, belong to an uncommon and histologically heterogeneous group. Little is known about the biological behavior of these histogenic variants. This study aimed to compare the clinicopathological characteristics and the COX-2 immunohistochemical expression of different histologic subtypes of carcinosarcomas and sarcomas. Samples of 23 carcinosarcomas and 15 sarcomas from the mammary glands of female dogs were studied. Medical records were reviewed to obtain clinical data. Subsequently, histology microscope slides were analyzed to assess for mesenchymal subtypes, necrosis, vascular invasion, histologic grades, and lymph node metastasis. Immunohistochemistry was used to assess the COX-2 expression. The malignant mesenchymal proliferation was categorized into osteosarcomas (23/40), fibrosarcomas (5/40), liposarcomas (6/40) and chondrosarcomas (4/40). The osteosarcomatous differentiation was the most predominant type among the sarcomas and carcinosarcomas and was associated with vascular invasion (P=0.010) and lymph node metastases (P=0.014). High COX-2 expression was detected in 14.3% of the carcinosarcomas (carcinoma and/or sarcoma cells) and 27.3% of the sarcomas. The carcinosarcomas and sarcomas had similar clinical and pathological characteristics and developed as large tumors, with intratumoral necrosis and a predominance of high histologic grades, although the frequency of vascular invasion and lymph node metastasis was low. Osteosarcoma subtypes presented more aggressive characteristics than non-osteosarcoma subtypes.

RESUMO: Neoplasias mamárias caninas com componentes mesenquimais malignos, como carcinossarcomas e sarcomas, são um grupo de neoplasias pouco frequentes e histologicamente heterogêneas e pouco se sabe sobre o comportamento biológico das variantes histogênicas. O objetivo desse estudo é comparar as características anatomopatológicas e a expressão imunoistoquímica de COX-2 de diferentes subtipos histológicos de carcinossarcomas e sarcomas. Foram estudados 23 carcinosarcomas e 17 sarcomas da glândula mamária de cadelas. Os prontuários médicos foram revisados para obtenção de dados clínicos. Posteriormente, as lâminas histológicas foram avaliadas para acessar os subtipos mesenquimais, necrose, invasão vascular, grau histológico, metástase linfonodal. A imunoistoquímica foi realizada para avaliar a expressão de COX-2. Os tipos encontrados de proliferação mesenquimal maligna foram osteossarcoma (23/40), fibrossarcoma (7/40), lipossarcoma (6/40) e condrossarcoma (4/40). A diferenciação osteossarcomatosa foi predominante entre os sarcomas e carcinossarcomas e foi associado com invasão vascular (P=0,006) e metástase linfonodal (P=0,014). Uma expressão alta de COX-2 foi detectada em 14,3% dos carcinossarcomas (células carcinomatosas e/ou sarcomatosas) e 27,3% dos sarcomas. Os carcinossarcomas e sarcomas apresentaram características clínicas e patológicas semelhantes e se desenvolveram como tumores grandes, com necrose intratumoral e predomínio de alto grau histológico, mas com baixa frequência de invasão vascular e metástase distante. Os subtipos osteossarcomatosos apresentaram características mais agressivas quando comparados com subtipos não osteossarcomatosos.

RESUMO: O infiltrado inflamatório no microambiente tumoral, particularmente nos tumores mamários, tem despertado grande interesse na oncologia, por desempenhar diferentes funções na progressão ou regressão tumoral, dependendo dos tipos e subtipos celulares envolvidos. O presente estudo teve como objetivo avaliar: (1) a ocorrência e a intensidade do infiltrado macrofágico no microambiente do carcinoma mamário; (2) a expressão das proteínas SOCS1 e SOCS3 nos macrófagos associados ao tumor; (3) qualquer associação relacionada ao prognóstico entre estes parâmetros e o desenvolvimento tumoral, assim como a taxa de sobrevida. Vinte e duas cadelas diagnosticadas com carcinoma em tumor misto (CTM) por exame histopatológico foram divididas em dois grupos após a mastectomia: cadelas sem metástase (CTM(-)=11) e cadelas com metástase (CTM(+)=11). Foram analisados os seguintes parâmetros: tamanho do tumor, metástase para linfonodo, estadiamento clínico, grau histológico, distribuição e intensidade do infiltrado inflamatório, quantificação dos macrófagos tumorais por análise imuno-histoquímica da expressão de SOCS1 e SOCS3, e imunofenotipagem dos leucócitos (monócitos e linfócitos) do sangue periférico por citometria de fluxo. Cadelas que apresentavam maiores proporções de macrófagos no infiltrado inflamatório (≥400/tumor) também tiveram maior taxa de sobrevida em comparação àquelas com menos macrófagos. A imunomarcação revelou maiores proporções de macrófagos SOCS3-positivos em cães sem metástase para linfonodo, enquanto que macrófagos SOCS1-positivos foram predominantes naqueles com metástase (p<0,05). A análise multivariada identificou associações entre a taxa de sobrevida e o estadiamento clínico (p=0,025), grau histológico (p=0,007) e a expressão de MHC-CI em monócitos circulantes (p=0,018). A maior expressão de SOCS3 nos macrófagos ativados foi considerada indicativa de uma resposta imune antitumoral, melhores parâmetros clínicos e maior taxa de sobrevida, ao passo que a ativação relacionada com SOCS1 foi associada à progressão tumoral, desenvolvimento de metástase e redução na taxa de sobrevida em cadelas com carcinoma mamário.

ABSTRACT: The inflammatory infiltrate in the tumor microenvironment, particularly in mammary tumors, has aroused great interest in oncology, to play different roles in the progression or tumor regression dependent on the types and cell subsets involved. The present study aimed to evaluate (1) the occurrence and intensity of macrophage infiltration in the mammary carcinoma microenvironment, (2) the expression of SOCS1 and SOCS3 proteins in tumor associated macrophages, (3) any association between these parameters and tumor development, as well as survival rates in female dogs. Twenty-two female dogs diagnosed as carcinoma arising in a mixed tumor (CMT) by histopathology were divided into two groups following mastectomy: dogs without metastasis (CMT(-)=11) and those with metastasis (CMT(+)=11). The following parameters were analyzed: tumor size, lymph node metastasis, clinical stage, histological grade, distribution and intensity of inflammatory infiltrate, tumor macrophage quantification by immunohistochemical analysis of SOCS1 and SOCS3 expression, and immunophenotyping of peripheral blood leukocytes by flow cytometry. Dogs with the higher proportions of macrophages in the inflammatory infiltrate (≥400/tumor) also had higher survival rates in comparison with dogs with less macrophages. Immunostaining revealed higher proportions of SOCS3-positive macrophages in dogs without lymph node metastasis, while SOCS1-positive macrophages were predominant in dogs with metastasis (p<0.05). Multivariate analysis found associations between survival rate and clinical staging (p=0.025), histological grade (p=0.007), and the expression of MHC-CI in circulating monocytes (p=0.018). Higher SOCS3 expression in activated macrophages within the inflammatory infiltrate were considered indicative of an antitumor immune response, improved clinicopathological parameters and longer survival, whereas SOCS1-related activation was associated with tumor progression, metastasis development and reduced survival in female dogs with mammary carcinomas.